Naceu no ano 1907 ainda que lle gustaba decir que nacera no 1910 (ano do inicio da revolución mexicana) .

O seu pai (Guillermo Khalo) era austriaco e fotógrafo de profesión e a súa nai (Matilde Calderón) era mexicana.
Na súa vida tivo varios problemas de saude, ós sete anos tivo a poliomielitis, no 1926 sufriu un accidente cando viaxaba nun autobús, accidente que lle ocasionou diversas fracturas obigandoa a manter reposo, polo que o seu pai lle regalou diverso material de pintura, iniciando así a súa etapa de pintora.

Os seus primeiros traballos foron retratos escuros, de formas ríxidas e convencionais ata que con Diego Rivera, o seu marido, aprende técnicas pictóricas co que a súa obra empeza a mudar.